Действие «Vampire Knight» происходит в Академии Кросс, престижном частном учебном заведении с не совсем обычными классами. В Академии Кросс два отделения: Дневное и Ночное. На Дневном учатся обычные люди, а ученики Ночного считаются элитой. Студенты Дневного класса и их преподаватели не знают, что по-настоящему все ученики Ночного — вампиры. Главная героиня, Юки Кросс, воспитанница директора Академии. Вместе с Зэро Кирю — другим воспитанником директора Кросса и наследником клана охотников на вампиров — она, как староста, должна следить за порядком в Академии, по возможности пресекая все контакты между Ночным и Дневным классами, сохраняя при этом тайну вампиров.